文章标题
《一种新型FGF1蛋白变构体保护心脏免受化疗药物所致心脏毒性》
《A new FGF1 variant protects against adriamycin-induced cardiotoxicity via modulating p53 activity》
文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990928/
文章发表情况介绍
该文章由山东大学护理与康复学院博士研究生肖梦杰为第一作者，博士生导师顾俊莲教授为通讯作者的老年与慢病护理研究团队于2021年12月在Redox Biology（影响因子：12.038；中科院1区，JCR 1区）期刊上发表。
第一部分：文章内容解读
研究背景
阿霉素(adriamycin, ADR)是一类广谱化疗药物，在肿瘤的治疗中具有重要价值。然而，ADR可引发心肌毒性，严重者可发生心力衰竭，甚至死亡，致使ADR的临床应用受到限制。研究表明，ADR诱导的心脏毒性涉及多种病理机制，其中心肌细胞凋亡和氧化应激被认为是ADR引起的心肌损伤的两大主要因素。因此，减少细胞凋亡和抑制氧化应激被认为是治疗ADR所致心脏损伤的有效策略。
成纤维细胞生长因子1(FGF1)也称酸性FGF(aFGF)，属于FGFs家族。内源性FGF1可促进血管形成和细胞增殖分裂。近年来发现，FGF1可改善糖和脂肪代谢。同时，FGF1在多种疾病治疗研究中被证实具有强大的抗氧化应激和抗凋亡活性。此外，FGF1还可显著改善心肌梗死和糖尿病心肌病进展等。然而，FGF1在应用时往往因其促增殖活性而具有潜在的致肿瘤风险。基于受体二聚化调控理论，运用点突变技术，通过对FGF1与肝素结合位点(Lys127Asp、Lys128Gln和Lys133Val)进行突变，获得一种新型成纤维细胞生长因子1变构体(FGF1ΔHBS)。前期顾俊莲教授团队及他人的相关研究表明，FGF1ΔHBS在明显降低了促增殖活性的前提下，可通过有效改善脂质代谢和抑制氧化应激与炎症而改善多种器官损伤，尽管如此，FGF1ΔHBS在化疗药物诱导的心脏毒性中的作用及机制仍有待明确。
研究方法
使用超高分辨率小动物超声成像系统评估小鼠的心脏功能。使用FITC标记的麦胚凝集素染色检测小鼠心肌细胞横截面积的大小。使用Masson三色染色和天狼星红染色检测小鼠心脏胶原沉积的情况。使用实时荧光定量聚合酶链式反应检测小鼠心脏和H9c2细胞中心房利钠肽、脑钠肽、结缔组织生长因子、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-1β、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的mRNA水平。使用免疫组织化学染色检测小鼠心脏中TNF-α、4-羟基壬烯醛的蛋白表达水平。使用免疫荧光染色检测小鼠心脏中红系衍生的核因子2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）的核内蛋白表达水平以及血红素氧合酶-1（Heme oxygenase-1, HO-1）和醌NADH脱氢酶1的蛋白表达水平。使用二氢乙啶染色、2’,7’-二乙酰二氯荧光素染色和流式细胞术评估小鼠心脏和H9c2细胞中活性氧的生成情况。使用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记染色和流式细胞术检测心肌细胞凋亡率。使用western blot检测小鼠心脏、H9c2细胞和原代心肌细胞中p53、AC-p53、NRF2、HO-1、SIRT1、和鼠双微体2（Murine double minute 2, MDM2）的蛋白表达水平。使用免疫沉淀法检测原代心肌细胞和H9c2细胞中p53的泛素化水平。
研究结果
结果表明，在ADR处理的小鼠心脏、原代心肌细胞以及H9c2细胞中，FGF1的mRNA和蛋白水平均降低，提示FGF1针对ADR诱导的心肌毒性可能具有保护作用。随后的实验证明，给予增殖能力显著降低的FGF1变体(FGF1ΔHBS)可显著预防ADR诱导的心功能不全及预防心脏炎症、纤维化和肥大的发生。既往机制研究表明，细胞凋亡和氧化应激，两个重要的病理因素在ADR诱导的心脏毒性中具有重要的作用，而本研究应用FGF1ΔHBS治疗则在很大程度上减轻了ADR诱导的细胞凋亡和氧化应激。进一步的机制研究表明，FGF1ΔHBS可通过激活Sirt1使p53去乙酰化，进而促进MDM2介导的p53泛素化和随后的蛋白酶体降解，逆转心脏氧化损伤和凋亡，从而改善心肌重构和心脏功能障碍。而p53表达上调或心脏特异性Sirt1敲除(Sirt1-CKO)几乎完全取消FGF1ΔHBS在心肌细胞中的保护作用。
研究结论
该研究揭示了在DOX所致的心脏毒性模型中，FGF1ΔHBS通过激活Sirt1使p53去乙酰化，进而促进MDM2介导的p53泛素化和随后的蛋白酶体降解，逆转心脏氧化损伤和凋亡，从而改善心肌重构和心脏功能障碍。
第二部分：第一作者、通讯作者简介
第一作者
肖梦杰，山东大学护理与康复学院2019级博士研究生，主要研究方向为老年与慢病护理，目前以第一作者发表SCI论文4篇。
通讯作者
顾俊莲，山东大学教授，博士研究生导师，山东大学齐鲁青年学者，美国路易斯维尔大学博士后，山东大学护理与康复学院科研实验室主任。研究方向为心脏康复机制和康复策略。主持国家自然科学基金和山东省自然科学基金多项，在国际顶级期刊如Redox biology、Diabetes和Cell Report及其他高水平期刊上累计发表SCI论文40余篇。
