近日，山东大学护理与康复学院刘双武副研究员团队在国际知名期刊《Neurology》（中科院一区TOP期刊，五年IF 9.1）发表题为 《CSF Aβ, tau, axonal, synaptic, glial, neural, and inflammatory biomarkers in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis》（PMID: 40934454）的研究，该研究探索了ALS患者脑脊液蛋白的改变模式，并揭示了ALS新型脑脊液诊断生物标志物组合。

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），俗称渐冻症，是一种罕见且致死性的神经系统退行性疾病，患者意识不受影响，却逐渐失去行动、言语乃至呼吸的能力，平均生存期仅3-5年。过去十年间，公众因“冰桶挑战”和渐冻症抗争者蔡磊先生的公益行动，对这一疾病有了更多关注。但在临床上，ALS的诊断依旧面临巨大挑战：目前主要依赖临床症状和电生理检查，患者从出现症状到确诊平均需要7–22个月，常常错过宝贵的早期干预机会。近年来，脑脊液（CSF）中的生物标志物研究成为ALS早期诊断的前沿方向。然而，既往研究多聚焦单一蛋白，且缺乏中国人群大规模系统数据。

团队基于自建的国内规模较大的ALS单中心临床队列，利用邻近延伸分析（PEA）、单分子阵列（Simoa）、酶联免疫吸附实验（ELISA）等多种技术，检测了CSF中194种ALS相关蛋白，涵盖神经损伤、炎症、突触功能障碍、胶质细胞活化及神经变性等多重机制，系统性绘制了中国散发性ALS患者的CSF蛋白质图谱，发现：

· NfL、CHIT1、GFAP等57种蛋白显著升高 —— 反映神经轴突损伤与胶质细胞活化

· Aβ40、Aβ42和GAP43显著降低 —— 提示突触功能障碍与Aβ病理可能参与ALS

利用机器学习（XGBoost）方法，在数十种差异蛋白中逐层筛选，最终锁定了三种关键分子：  

· CHIT1 —— 反映胶质活化

· N-CDase —— 神经代谢相关酶

· PDGF-R-α —— 神经修复及血管因子受体

基于这三种蛋白构建的诊断模型表现优异：

· 训练队列AUC = 0.927

· 验证队列AUC = 0.912

不仅可区分ALS患者与健康对照，还能有效鉴别ALS与颈椎病性脊髓病、Kennedy病等临床相似疾病。这意味着ALS诊断正在从“经验医学”迈向“分子证据”。

图1：差异蛋白及其富集

图2：诊断模型建立